Сравнение онкозаболеваемости по регистрам (пожизненное число заболеваний)

На рисунке приведено пожизненное число заболеваний (по основным 13-ти локализациям для 20 регистров из Cancer Incidence in Five Continents, Vol. VIII. Для всех регистров пожизненное число заболеваний, как видно из рисунка составляет около 60%. Как видно из рисунка уровень заболеваемости органов дыхания и пищеварения по этим регистрам примерно одинаков. А вот рак простаты "конкурирует" с раком кожи.

Сравнение онкозаболеваемости в странах (пожизненное число заболеваний)

Показатель заболеваемости есть вероятность заболеть в возрасте t, при условии дожития до возраста t. При сравнении стран по уровню онкозаболеваемости используется некое "стандартное" распределение населения по возрасту и национальные показатели заболеваемости. Очевидно, что в природе не существует "стандартного" распределения. Правильней будет оценивать онкозаболеваемость величиной F - пожизненным количеством заболеваний (см. ниже). Возьмем когорту из 100 000 человек в возрасте 0 - когорту родившихся одновременно (birth-cohort). Для этой когорты берем национальные показатели заболеваемости и находим величину F. Величина F дает нам число заболевших в этой когорте за весь период ее существования (0 - 85 лет). В теории надежности F есть число отказов из 100 000 образцов, поставленных на испытание, за весь период испытаний. Будем измерять F в %.
Сведения по регистрам, данные которых использовались при исследовании.
случаев, F,% F,% Регистр
тыс. (male) (female)
72______65______51,3___IRELAND (1994-1997)
8_______63,5____45,2___BELGIUM, LIMBURG(1997-1998)
262_____60,9____46,3___CZECH_REPUBLIC (1993-1997)
295_____60,3____43_____ITALY (1993-1997)
32______59,8____44,6___GERMANY, SAARLAND (1993-1997)
7_______59,6____45,1___AUSTRIA, VORARLBERG (1993-1997)
14______59,5____43,1___AUSTRIA, TYROL (1993-1997)
94______59,1____44,2___SWITZERLAND (1993-1997)
317_____58,8____41,5___AUSTRALIA (1993-1997)
122_____58,6____44,5___FINLAND (1993-1997)
461_____57,4____44,2___USA, SEER:WHITE (1993-1997)
1234____57,2____43_____UK, ENGLAND (1993-1997)
142_____57,1____37,1___FRANCE (1993-1997)
333_____56,7____39,3___THE NETHERLANDS (1993-1997)
602_____56______41,6___CANADA_(1993-1997)
144_____55,7____47,3___DENMARK_(1993-1997)
5_______55,5____45,1___ICELAND_(1993-1997)
5690____55,3____40,2___Р30
98______53,9____38_____SLOVAKIA_(1993-1997)
99______53,7____39,9___NORWAY_(1993-1997)
48______53,6____37,8___BELGIUM,_FLANDERS,_(EXCL._LIMBURG)
139_____53,4____34,5___SPAIN_(1992-1995)
294_____52,6____31,9___JAPAN_(1993-1997)
48______51,3____34,9___POLAND,_LOWER_SILESIA_(1993-1997)
205_____50,1____38,9___SWEDEN_(1993-1997)
108_____49,5____28,9___KOREA_(1993-1997)
32______48,3____36,9___POLAND,_WARSAW_CITY_(1993-1997)
79______47,9____31,6___CROATIA_(1993-1997)
13______43,9____29,5___POLAND,_KIELCE_(1993-1996)
37______42,9____32,4___YUGOSLAVIA,_VOJVODINA_(1993-1997)
332_____39,2____29,7___CHINA_(1993-1997)

По регистру Р30 F=55% для мужчин и 40% для женщин. В большинстве стран Европы F составляет 55 - 60%. В Ирландии F=65 %, из этих 65% 2/5 приходится на рак кожи.
Можно отметить положительную корреляцию значения F и качеством жизни населения и уровнем здравоохранения.
153__43__26__BELARUS (1993-1997)
_66__46__34__RUSSIA, ST PETERSBURG (1994-1997)
В Англии значения F изменяются, к примеру, от 63% (UK, SCOTLAND) до 52% (UK, ENGLAND, SOUTH THAMES).

Hypotheses Cohnheim, Rotter and Rippert explain the age-specific incidence of cancer.

Consider three old hypotheses about the causes of cancer:
1. Cohnheim (1875) hypothesized that cancers arise from putative embryonal cells present in mature tissues (embryonal rest theory).
2. Rotter (1921) assumed that germinal cells wander through the tissue of the developing embryo and can accidentally lodge anywhere and could serve as the origin of tumors.
3. Rippert (1911) suggested that the critical factor is the isolation of these potential cancer cells (embryonal cell rests) from their normal environment.
Now let us assume that these hypotheses are true. Given recent data on the normal stem and cancer stem cells can draw the following conclusions and assumptions:
1. From the hypothesis of Cohnheim the following conclusion: in the absence of other causes of death in all people will develop cancer.
It is unlikely, that at the early development of embryo there are a few needless embryonal cells, since each embryonal cell contains a program for constructing some part of the fetus. Therefore, I assume the existence of only one extra embryonal cell. It is possible that at the stage of early embryogenesis nature cannot continue further development of the embryo without the formation of the one extra embryonal cell. I called this cell as embryonal cell of Cohnheim (ECC). This ECC subsequently serves as the origin of tumor. From the standpoint of reliability theory, embryonal or stem cell represents potentially vast supply of cells (redundant) for constructing and continuous renewal of the tissues. Therefore, these cells must not respond to a signal to apoptosis.
2. Under the assumption of Rotter, ECC accidentally migrates to any site in the fetus and serves as the origin of tumor. Moreover, this assumption explains the differences in cancer morbidity among populations. The difference ought to be associated with the difference in the probabilities of migration of ECC in tissue sites. For example, in Japan are often diseases of stomach cancer, but rarely get cancer of the prostate and breast (female). In the U.S., conversely, disseminated prostate and breast (female) cancer, diseases of gastric cancer are rare (Cancer Incidence in Five Continents, Vol. VIII /Parkin D.M., Whelan S.L., Ferlay J., Teppo L., Thomas D.B. eds. IARC Scientific Publications No. 155. Lyon: IARC, 2002).
3. Under the assumption of Rippert, being isolated from the organism, ECC begins to divide uncontrollably, leading to the development of caricatures of organ or tumor. (…that carcinomas are caricatures of tissue renewal, in that they are composed of a mixture of malignant stem cells, which have a marked capacity for proliferation and a limited capacity for differentiation under normal homeostatic conditions, and of the differentiated, possibly benign, progeny of these malignant cells. Pierce G.B., Speers W.C.- Cancer Research. 1988. V. 48. P. 1996-2004.). Being isolated from the organism, ECC at the same time deprived of nutrient. Further, up to the stage of vascularization, growth tumor occurs only due to diffusion of nutrients ( and, may be, signal proteins). This implies that the increase in the number cells of tumor is very slow random process.
In fact, ECC can be considered as single-celled organism genetically identical cells of an organism, which gave it birth. Because ECC genetically identical cells of the organism immune system does not "see" ECC. Then the single-celled organism is developing a multicellular organism - a cancerous tumor. Due to the lack of nutrients, the development of a multicellular organism occurs in a constant struggle for existence. Because of a tumor consists of the most aggressive cancer stem cells. This, perhaps, explains the ability of cancer stem cells to resist drug treatment and irradiation.
Physical model of tumor growth from ECC.
As mentioned above, the increase in the number cells of tumor is very slow random process. This process will describe the following equation
dn/dt=V+r(t)
where n is the number of tumor cells, V - average velocity of growth of cell number, s(t) - the random component of the rate of growth of cell number (birth and death of non-malignant tumor cells), t - time.

Частота заболеваний

По аналогии с теорией надежности частота заболеваний в популяции из N(0) индивидуумов при показателе заболеваемости "лямбда" определяется так (заболевший выбывает из популяции)

Онкологическая заболеваемость мужчин и женщин

Теория и фактическая заболеваемость (Teratoma and Placenta (C58))

Результы расчета онкозаболеваемости мужчин и женщин (исключая половые и грудь). Скорость роста опухолей у женщин в 0.8 раз меньше, чем у мужчин. Если критический размер опухоли принять в 1 куб. см. (10^9 клеток), то скорость роста опухоли ~10^7 клеток/год. Это очень маленькая скорость. Средняя скорость роста плода составляет ~10^12 кл/г.

Общая закономерность в частоте онкозаболеваемости

_Это теоретическое решение - зависимость частоты заболеваний от возраста

_Если реальные частоты онкозаболеваний NF(t) ( t - возраст) для различных морфологи и нозологий опухолей привести к одному масштабу, то получается интересная картина:

_На рисунке представлена фактическая частота заболеваний(слева направо): гепатобластома, медуллобластома, саркома Юинга, нодулярный склероз, саркома Капоши, рак легких и простаты.
_Как следует из рисунка фактическое число заболеваний (например саркома Капоши) сначала возрастает с возрастом, а затем убывает. Такая зависимость объясняется тем, что скорость роста опухоли зависит от ее локализации (куда поселилась клетка Конгейма). Поскольку клетка Конгейма одна, то число людей, которые заболеют данным заболеванием, ограниченно. И когда большая часть их заболеет, то далее число заболеваний быстро уменьшается. Поскольку каждый человек индивидуален, то скорости роста опухоли несколько отличаются, что дает нам примерно гауссову зависимость. Таким образом, двигая теоретическое решение вправо или влево по шкале возрастов, мы получаем фактическую частоту заболеваний....

Гипотеза Конгейма и модель онкозаболеваемости

http://ideo.ru/cancerocracy.html
http://aleria.net/577

__По современным представлениям рак возникает из одной стволовой клетки, ДНК которой подверглась ряду мутаций (1 и более), а опухоль состоит из небольшого числа раковых стволовых клеток (Cancer Stem Cells) и большого числа дифференцированных клеток (соотношение 1:1000 - 1:10000, такое же соотношение стволовых и дифференцированных клеток в организме человека). В 1954 г. Armitage и Doll публикуют работу, в которой обосновывают гипотезу о том, что рак возникает из клеток содержащих несколько (5-6) мутаций. Эта идея о нескольких стадиях мутаций обычной стволовой продолжает привлекаться для объяснения онкозаболеваемости (Michor, Iwasa, Nowak , 2004). Интересно, что во всех работах подобного типа, делается попытка объяснить заболеваемость по одной какой-то локализации опухоли (ICD10), а сопоставление теории и эксперимента традиционно (Armitage и Doll ) проводится в двойном логарифмическом масштабе.
__Еще полтора столетия назад Virchov обнаружил, что тератома состоит из эмбриональных клеток. Durante и Cohnheim высказали гипотезу о том, что рак возникает из эмбриональных клеток, оставшихся неиспользованными (rests). Гипотеза почему-то была незаслуженно забыта.
_В 1911 году Рипперт (V. Rippert) предположил, что измененная окружающая среда позволяет эмбриональным клеткам ускользать (escape) от контроля со стороны организма над их размножением; десятью годами позже Роттер (W. Rotter) высказал предположение о том, что примитивные зародышевые клетки «поселяются» (lodge) в других органах в процессе развития организма. Из этой гипотезы и предположений вытекает три следствия. Следствие гипотезы Конгейма: в отсутствии других причин смерти у всех людей будет диагностирована опухоль. Следствие предположения Роттера: различие между популяциями в заболевании органов связано с вероятностью миграции ЭК в тот или иной орган. Следствие предположения Рипперта: организм, утратив контроль над ЭКК, одновременно лишает ее питания и развитие опухоли происходит за счет диффузии питательных веществ.

_Используя гипотезу Cohnheim'а и простую теоретическую модель развития опухоли ( без всяких мутаций) получено прекрасное совпадение теоретических расчетов и данных. Это показано на рисунках. Частота заболеваний дана на 100 тыс. Гипотеза Конгейма только дополнена предположением , что на фазе раннего эмбрионального развития остается лишней только одна клетка (Эмбриональная Клетка Конгейма). Вероятно природа не смогла решить задачу развития эмбриона без образования лишней клетки. ЭКК , оказавшись лишней начинает вести себя непредсказуемо. Поскольку стволовые клетки, а тем более эмбриональные, в потенциале представляют собой запас и программу построения органов, то с точки зрения теории надежности они не должны воспринимать сигналы к апоптозу.

_Модель роста опухоли представляет собой медленный случайный процесс. Скорость прироста клеток опухоли ( в отличие от мутационной теории канцерогенеза, где рассматривается "прирост" мутаций) задается уравнением

dn/dt=V+s(t)

где n - число клеток опухоли, V систематическая скорость, а s - случайная составляющая скорости. На основе этого уравнения получена уравнение, описывающее заболеваемость в популяции в терминах частоты заболеваемости (частоты отказов).

В данном сообщении Использовались данные "Cancer Incidence in V Continents". Дополнительно создан объединенный регистр Р30 из 30 регистров (Европа, Англия, США, Канада , Австралия ,Япония, Китай, Корея. На рисунке вверху приведено сравнение теоретических расчетов частоты заболеваний с фактической по данным Р30 .

_Частота заболеваний по некоторым нозологиям и морфологиям может складываться из двух или нескольких решений уравнения роста опухоли. В качестве примера, на рисунке приведены фактическая (♦, Р30) и расчетная (▬▬) частота заболеваний раком шейки матки (С53). Расчетная частота заболеваний складывается из двух решений: NF1 (▬▬) (всего заболеваний 594) и NF2 (▬ ▬) (всего заболеваний 433). Таким образом, по данным Р30, у 58 % женщин максимум частоты заболеваний приходится на 40 лет, а у 42 % – на 70 лет.

Аналогично объясняется и заболеваемость раком молочной железы.

Частота заболеваний - рак языка:

На рисунке показаны зависимости логарифма частоты заболеваний для желудка (а) и рака простаты (б) для 30 регистров, мужчины. Черным цветом показаны частоты заболеваний в Японии и США (SEER: WHITE). Пожизненное число заболеваний для желудка составляет, соответственно, 12,1% и 1,2%. Тогда по Роттеру, у японцев вероятность миграции ЭКК в желудок на порядок выше, чем в США. Поскольку ЭКК одна, то в Японии частота заболеваний по какой-то другой локализации должна быть существенно меньше, чем в США. Действительно, для рака простаты в Японии пожизненное число заболеваний Fc=2,8%, а в США – 17,8%. Аналогичный пример дают регистры Швеции и Польши (Чехословакии, Италии, Австрали....) . В Швеции для рака легких и простаты FC=3,8% и FC=14,6%. В Польше FC=14,3% и FC=4,3%.

Литература

1. Stem Cells Handbook /Edited by: S. Sell. Humana press Inc., Totowa, NJ. 2004. p. 526.
2. Armitage P., Doll R. The age distribution of cancer and a multi-stage theory of carcinogenesis //Br. J. Cancer. 1954. V. 8. P. 1-12.
3. Michor F., Iwasa Y., Nowak M.A. The age incidence of chronic myeloid leukemia can be explained by a one-mutation model //PNAS. 2006. V. 103, N 40. P. 14931-14934.
4. Meza R., Jeon J., Moolgavkar S.H., Luebeck E.G. Age-specific incidence of cancer: Phases, transitions, and biological implications //PNAS. 2008. V. 105, N 42. P. 16284-16289.
5. Молекулярная биология клетки. Т. 3 /Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Роберт К., Уотсон Дж. М.: Мир, 1994. 504 с.
6. Huntly B.J.P., Gilliland D.G. Leukaemia stem cells and the evolution of cancer-stem-cell research //Nature Reviews Cancer. 2005. V. 5. P. 311-321.
7. Stevens L.C. The development of transplantable teratocarcinomas from intratesticular grafts of pre- and postimplantation mouse embryos //Dev. Biol. 1970. V. 21. P. 364-382.
8. Mintz B., Illmensee K. Normal genetically mosaic mice produced from malignant teratocarcinoma cells //PNAS. 1975. V. 72, N 9. P. 3585-3589.
9. Семиглазов В.Ф., Гуляев А.В. http://www.opuhol.ru/catalogue.php?cat_part=11.
10. Cancer Incidence in Five Continents, Vol. VIII /Parkin D.M., Whelan S.L., Ferlay J., Teppo L., Thomas D.B. eds. IARC Scientific Publications No. 155. Lyon: IARC, 2002.
11. Гаврилов Л.А., Гаврилова Н.С. Биология продолжительности жизни. М.: Наука, 1991. 280 с.
12. Li L., Neaves W.B. Normal Stem Cells and Cancer Stem Cells: The Niche Matters //Cancer Res. 2006. V. 66, N 9. P. 4553-4557.
13. Rizvi A.Z., Hunter J.G., Wong M.H. Gut-derived stem cells //Surgery. 2005. V. 137, N 6. P. 585-590.
14. Peters R, Leyvraz S, Perey L. Apoptotic regulation in primitive hematopoietic precursors //Blood. 1998. V. 92. P. 2041-2052.
http://aleria.net/577
15. Черезов А. Е. Общая теория рака: тканевый подход.Изд-во МГУ, 1997.- 252 с.- М.