Гипотеза Конгейма и модель онкозаболеваемости

http://ideo.ru/cancerocracy.html
http://aleria.net/577

__По современным представлениям рак возникает из одной стволовой клетки, ДНК которой подверглась ряду мутаций (1 и более), а опухоль состоит из небольшого числа раковых стволовых клеток (Cancer Stem Cells) и большого числа дифференцированных клеток (соотношение 1:1000 - 1:10000, такое же соотношение стволовых и дифференцированных клеток в организме человека). В 1954 г. Armitage и Doll публикуют работу, в которой обосновывают гипотезу о том, что рак возникает из клеток содержащих несколько (5-6) мутаций. Эта идея о нескольких стадиях мутаций обычной стволовой продолжает привлекаться для объяснения онкозаболеваемости (Michor, Iwasa, Nowak , 2004). Интересно, что во всех работах подобного типа, делается попытка объяснить заболеваемость по одной какой-то локализации опухоли (ICD10), а сопоставление теории и эксперимента традиционно (Armitage и Doll ) проводится в двойном логарифмическом масштабе.
__Еще полтора столетия назад Virchov обнаружил, что тератома состоит из эмбриональных клеток. Durante и Cohnheim высказали гипотезу о том, что рак возникает из эмбриональных клеток, оставшихся неиспользованными (rests). Гипотеза почему-то была незаслуженно забыта.
_В 1911 году Рипперт (V. Rippert) предположил, что измененная окружающая среда позволяет эмбриональным клеткам ускользать (escape) от контроля со стороны организма над их размножением; десятью годами позже Роттер (W. Rotter) высказал предположение о том, что примитивные зародышевые клетки «поселяются» (lodge) в других органах в процессе развития организма. Из этой гипотезы и предположений вытекает три следствия. Следствие гипотезы Конгейма: в отсутствии других причин смерти у всех людей будет диагностирована опухоль. Следствие предположения Роттера: различие между популяциями в заболевании органов связано с вероятностью миграции ЭК в тот или иной орган. Следствие предположения Рипперта: организм, утратив контроль над ЭКК, одновременно лишает ее питания и развитие опухоли происходит за счет диффузии питательных веществ.

_Используя гипотезу Cohnheim'а и простую теоретическую модель развития опухоли ( без всяких мутаций) получено прекрасное совпадение теоретических расчетов и данных. Это показано на рисунках. Частота заболеваний дана на 100 тыс. Гипотеза Конгейма только дополнена предположением , что на фазе раннего эмбрионального развития остается лишней только одна клетка (Эмбриональная Клетка Конгейма). Вероятно природа не смогла решить задачу развития эмбриона без образования лишней клетки. ЭКК , оказавшись лишней начинает вести себя непредсказуемо. Поскольку стволовые клетки, а тем более эмбриональные, в потенциале представляют собой запас и программу построения органов, то с точки зрения теории надежности они не должны воспринимать сигналы к апоптозу.

_Модель роста опухоли представляет собой медленный случайный процесс. Скорость прироста клеток опухоли ( в отличие от мутационной теории канцерогенеза, где рассматривается "прирост" мутаций) задается уравнением

dn/dt=V+s(t)

где n - число клеток опухоли, V систематическая скорость, а s - случайная составляющая скорости. На основе этого уравнения получена уравнение, описывающее заболеваемость в популяции в терминах частоты заболеваемости (частоты отказов).

В данном сообщении Использовались данные "Cancer Incidence in V Continents". Дополнительно создан объединенный регистр Р30 из 30 регистров (Европа, Англия, США, Канада , Австралия ,Япония, Китай, Корея. На рисунке вверху приведено сравнение теоретических расчетов частоты заболеваний с фактической по данным Р30 .

_Частота заболеваний по некоторым нозологиям и морфологиям может складываться из двух или нескольких решений уравнения роста опухоли. В качестве примера, на рисунке приведены фактическая (♦, Р30) и расчетная (▬▬) частота заболеваний раком шейки матки (С53). Расчетная частота заболеваний складывается из двух решений: NF1 (▬▬) (всего заболеваний 594) и NF2 (▬ ▬) (всего заболеваний 433). Таким образом, по данным Р30, у 58 % женщин максимум частоты заболеваний приходится на 40 лет, а у 42 % – на 70 лет.

Аналогично объясняется и заболеваемость раком молочной железы.

Частота заболеваний - рак языка:

На рисунке показаны зависимости логарифма частоты заболеваний для желудка (а) и рака простаты (б) для 30 регистров, мужчины. Черным цветом показаны частоты заболеваний в Японии и США (SEER: WHITE). Пожизненное число заболеваний для желудка составляет, соответственно, 12,1% и 1,2%. Тогда по Роттеру, у японцев вероятность миграции ЭКК в желудок на порядок выше, чем в США. Поскольку ЭКК одна, то в Японии частота заболеваний по какой-то другой локализации должна быть существенно меньше, чем в США. Действительно, для рака простаты в Японии пожизненное число заболеваний Fc=2,8%, а в США – 17,8%. Аналогичный пример дают регистры Швеции и Польши (Чехословакии, Италии, Австрали....) . В Швеции для рака легких и простаты FC=3,8% и FC=14,6%. В Польше FC=14,3% и FC=4,3%.

Литература

1. Stem Cells Handbook /Edited by: S. Sell. Humana press Inc., Totowa, NJ. 2004. p. 526.
2. Armitage P., Doll R. The age distribution of cancer and a multi-stage theory of carcinogenesis //Br. J. Cancer. 1954. V. 8. P. 1-12.
3. Michor F., Iwasa Y., Nowak M.A. The age incidence of chronic myeloid leukemia can be explained by a one-mutation model //PNAS. 2006. V. 103, N 40. P. 14931-14934.
4. Meza R., Jeon J., Moolgavkar S.H., Luebeck E.G. Age-specific incidence of cancer: Phases, transitions, and biological implications //PNAS. 2008. V. 105, N 42. P. 16284-16289.
5. Молекулярная биология клетки. Т. 3 /Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Роберт К., Уотсон Дж. М.: Мир, 1994. 504 с.
6. Huntly B.J.P., Gilliland D.G. Leukaemia stem cells and the evolution of cancer-stem-cell research //Nature Reviews Cancer. 2005. V. 5. P. 311-321.
7. Stevens L.C. The development of transplantable teratocarcinomas from intratesticular grafts of pre- and postimplantation mouse embryos //Dev. Biol. 1970. V. 21. P. 364-382.
8. Mintz B., Illmensee K. Normal genetically mosaic mice produced from malignant teratocarcinoma cells //PNAS. 1975. V. 72, N 9. P. 3585-3589.
9. Семиглазов В.Ф., Гуляев А.В. http://www.opuhol.ru/catalogue.php?cat_part=11.
10. Cancer Incidence in Five Continents, Vol. VIII /Parkin D.M., Whelan S.L., Ferlay J., Teppo L., Thomas D.B. eds. IARC Scientific Publications No. 155. Lyon: IARC, 2002.
11. Гаврилов Л.А., Гаврилова Н.С. Биология продолжительности жизни. М.: Наука, 1991. 280 с.
12. Li L., Neaves W.B. Normal Stem Cells and Cancer Stem Cells: The Niche Matters //Cancer Res. 2006. V. 66, N 9. P. 4553-4557.
13. Rizvi A.Z., Hunter J.G., Wong M.H. Gut-derived stem cells //Surgery. 2005. V. 137, N 6. P. 585-590.
14. Peters R, Leyvraz S, Perey L. Apoptotic regulation in primitive hematopoietic precursors //Blood. 1998. V. 92. P. 2041-2052.
http://aleria.net/577
15. Черезов А. Е. Общая теория рака: тканевый подход.Изд-во МГУ, 1997.- 252 с.- М.